投稿者: superuser_1

【概要】
　理化学研究所（理研）開拓研究所岩崎RNAシステム生化学研究室の岩崎信太郎主任研究員、脇川大誠リサーチアソシエイト、水戸麻理テクニカルスタッフⅠ、山城はるな特別研究員（研究当時）、戸室幸太郎大学院生リサーチ・アソシエイト、七野悠一上級研究員（研究当時、現筑波大学医学医療系教授）、東京大学大学院理学系研究科の濡木理教授、伊藤弓弦准教授、安藤佑真大学院生、同大学大学院工学系研究科の鈴木勉教授、長尾翌手可講師、東北大学加齢医学研究所の魏范研教授、谷春菜助教、熊本大学大学院生命科学研究部の富澤一仁教授、中條岳志准教授らの共同研究グループは、ミトコンドリア^[1]内で行われるタンパク質合成（翻訳^[2]）の動態（ダイナミクス）を高精度に観測する新しい手法を開発し、ミトコンドリア翻訳^[3]の複雑な動態、疾患での制御不全などを明らかにしました。
　本研究成果は、ヒトのエネルギー代謝を担うミトコンドリアの仕組みの理解や、ミトコンドリア病^[4]などミトコンドリア翻訳異常に関わる疾患の理解につながるものと期待されます。
　ヒトの細胞の中には細胞質で起こる翻訳以外にもミトコンドリアの内部で起こる翻訳が存在します。ミトコンドリア内の翻訳を網羅的かつ高解像度に多検体で解析する手法は、望まれつつもこれまで存在しませんでした。
　今回、共同研究グループは、新たに「MitoIP-Thor-Ribo-Seq法^[5]」という手法を開発し、ミトコンドリア翻訳速度の計測や、ミトコンドリアtRNA（mt-tRNA）^[6]修飾による翻訳の促進効果、ミトコンドリア病患者の細胞での翻訳制御不全といった、複雑な翻訳動態を明らかにしました。
　本研究は、科学雑誌『Molecular Cell』オンライン版（11月12日付：日本時間11月13日）に掲載されました。

MitoIP-Thor-Ribo-Seq法によるミトコンドリア翻訳のダイナミクスと複雑性の解明

図１. Ribo-Seq法とその課題
（A）Ribo-Seq法の概要。RNase処理：mRNAを分解する酵素で処理すること。オープンリーディングフレーム：mRNAの開始コドン（塩基3個の配列）から終止コドンまでの塩基配列。
（B）Ribo-Seq法によって得られるフットプリントの割合。細胞質リボソームフットプリントに比べ、ミトコンドリアリボソームフットプリントは圧倒的に少ない。

【補足説明】
[1] ．ミトコンドリア
真核細胞内に存在する小器官で、独自のDNAを持ち、アデノシン三リン酸（ATP）を産生する「エネルギー工場」。
[2] ．翻訳
メッセンジャーRNA（mRNA）（[7]参照）に記された塩基配列をアミノ酸配列へ変換し、リボソーム（[8]参照）でアミノ酸を結合してタンパク質を合成する過程。
[3] ．ミトコンドリア翻訳
ミトコンドリアDNAから写しとられたmRNAからタンパク質を合成する過程。ミトコンドリア内で、専用のミトコンドリアリボソームによって行われる。
[4] ．ミトコンドリア病
ミトコンドリア機能異常に基づく多臓器疾患の総称。代表的な病例として、脳卒中様エピソード（MELAS）（[16]参照）、ミオクローヌスてんかん（MERRF）があり、ミトコンドリア翻訳異常が病因となることが多い。
[5] ．MitoIP-Thor-Ribo-Seq法
ミトコンドリア免疫沈降法（MitoIP）とRNA増幅法（Thor（[11]参照））を組み合わせることでミトコンドリアリボソームの解析に特化したRibo-Seq法（[9]参照）。網羅的かつ高精度にミトコンドリア翻訳を解析できる。
[6] ．ミトコンドリアtRNA（mt-tRNA）
ミトコンドリアDNAにコードされる22種類の転移RNA（tRNA）の総称。ミトコンドリアリボソームにmRNA情報に基づいたアミノ酸を供給し、翻訳伸長（[14]参照）を支える。

詳細（プレスリリース本文）

【問い合わせ先】
（研究に関すること）
東北大学加齢医学研究所
モドミクス医学分野 教授 魏 范研
　　　　　　　　　 助教 谷 春菜
TEL: 022-717-8562
Email: fanyan.wei.d3*tohoku.ac.jp, akiko.ogawa.e5*tohoku.ac.jp
（*を@に置き換えてください）

（報道に関すること）
東北大学加齢医学研究所
広報情報室
TEL: 022-717-8443
Email: ida-pr-office*grp.tohoku.ac.jp
（*を@に置き換えてください）

【発表のポイント】
⚫ 　DNAの遺伝情報をRNAにコピーしてタンパク質を作る上で重要な転写活性化領域^(注1)が、DNAの損傷を修復するDNA修復^(注2)の特別な機構によって守られているメカニズムを発見しました。
⚫ 　BETファミリー^(注3)のBRD3は、通常は転写活性化領域で転写を活性化し、タンパク質の産生に関与していますが、がん細胞で異常な発現^(注4)をしています。
⚫ 　BRD3はDNA損傷のシグナル^(注5)により、クロマチン^(注6)の構造変化に関わるクロマチンリモデリング^(注7)を制御し、ゲノム^(注8)の安定性（ゲノム安定性^(注9)）を維持してがん化を抑制する可能性を発見しました。

【概要】
　ゲノムを構成するDNAはいつも傷（損傷）を受けますが、その損傷はDNA修復という仕組みによってゲノム安定性を維持することにより、細胞のがん化や老化が抑制されます。このため、これらのメカニズムの解明は大変重要ですが、まだ不明点が多い状況です。
　東北大学加齢医学研究所分子腫瘍学研究分野の銭江浩氏大学院生、菅野新一郎講師、田中耕三教授、安井明学術研究員、宇井彩子准教授らは、東北大学加齢医学研究所腫瘍生物学分野の吉野優樹助教、千葉奈津子教授、国立がん研究センター研究所の渡辺智子研究員、河野隆志分野長との共同研究により、ゲノムのDNA修復機構は一様ではなく、RNAとタンパク質をつくるために重要な転写活性化領域が正確に修復される新たなメカニズムを明らかにしました（図１）。このメカニズムはタンパク質の恒常性を維持し、細胞のがん化を抑制する機構と考えられます。
　本研究成果は、2025年10月22日に科学誌 Cell reportsで発表されました。

図１. 今回発見した新しいメカニズム（Created by BioRender）

【用語説明】
注1．　転写活性化領域：
　細胞の中では、DNAの情報をもとにしてRNAが作られ、その後タンパク質が作られます。この最初のDNAをもとにRNAが作られるステップを転写（てんしゃ）といいます。転写とは、DNAの情報をRNAに書き写すことです。しかしDNAにあるすべての遺伝子がいつでもRNAを作っているわけではなく、必要なときだけスイッチが入る（活性化する）とRNAを作る仕組みがあります。このようにスイッチが入ってRNAを作っている領域を転写活性化領域といいます。
注2．　DNA修復：
　DNAについた傷（損傷）を見つけて、正しい配列に修復する仕組みです。DNAの損傷は、紫外線や化学物質、活性酸素や放射線などによって引き起こされます。　
注3．　BETファミリー：
　BETファミリーのタンパク質は、転写にスイッチを入れる（活性化する）タンパク質です。このBETファミリーの中ではタンパク質のアミノ酸配列や構造が大変に似ています。ヒストンの修飾の一つであるアセチル化を認識して結合するタンパク質領域（ドメイン）を持ちます。：　
注4．　発現：
　DNA（遺伝子）はタンパク質を作るための設計図ですが、いつもタンパク質が作られているわけではなく、必要な時に作られます。この遺伝子が使われてRNAやたんぱく質が作られることを、発現といいます。
注5．　NA損傷のシグナル：
　DNAが損傷を受けるとそれを感知するタンパク質が反応し、シグナルを伝達するタンパク質が動き出し、DNA修復のタンパク質に指令を出します。DNAの修復が完了するとシグナルも止まります。　
注6．　クロマチン：
　真核生物の細胞の核内に存在するDNAとヒストンなどのタンパク質からなる構造体で、DNAがヒストンなどに巻き付いて折りたたまれて核内に収納されています。遺伝子の発現を調節するなど、生命の活動に重要な役割を果たしています。　
注7．　クロマチンリモデリング：
　DNAはヒストンというタンパク質に巻き付いて細胞の核内にクロマチンとして収納されています。しかし、このままでは転写やDNA修復など、直接DNAに作用する機構においてDNAに直接アクセスするのが難しい状況です。このため、必要な部分だけヒストンを動かしてDNAにアクセスしやすくするのがクロマチンリモデリングです。　
注8．　ゲノム：
　DNAはヒストンなどのタンパク質に巻き付いてクロマチンという構造体を作っていますが、ゲノムとは、そのクロマチンが全部集まってできた全設計図を指します。
注9．　ゲノム安定性：
　ゲノムが正常に保たれている状態です。反対に、ゲノム不安定性とはDNA（ゲノム）の修復機能に異常が生じ、変異が起こりやすい状態を指し、がんや老化の特徴の一つです。

詳細（プレスリリース本文）

【問い合わせ先】
（研究に関すること）
東北大学加齢医学研究所
准教授 宇井 彩子
TEL: 022-717-8469
Email: ayako.ui.c7*tohoku.ac.jp
（*を@に置き換えてください）

（報道に関すること）
東北大学加齢医学研究所
広報情報室
TEL: 022-717-8443
Email: ida-pr-office*grp.tohoku.ac.jp
（*を@に置き換えてください）

【発表のポイント】
⚫ 化学修飾されたRNAが代謝されると修飾ヌクレオシド^（注１）が生じますが、その機能や意義については十分に解明されていませんでした。
⚫ 本研究により、修飾ヌクレオシドのうち、毒性をもっているm⁶A, m^6,6A, i⁶A^（注２）の3種が2種類の共通の酵素によってIMP^（注３）へ代謝され、無毒化する代謝経路が存在することがわかりました。
⚫ この代謝経路は進化的に保存されており、とくに哺乳動物では糖代謝や脂質代謝と関連する可能性が示されたことで、今後、修飾ヌクレオシドと疾患発症の関連性について、より深い理解が進むことが期待されます。

【概要】
　RNAはさまざまな化学修飾を受け、現在までに約150種類以上が同定されています。これまで、細胞内におけるRNA修飾の役割については研究が進んでいましたが、RNA修飾が代謝された後に生じる修飾ヌクレオシドの機能や意義については十分に解明されていませんでした。
　東北大学 加齢医学研究所の小川 亜希子助教（当時、現所属は薬学研究科准教授）、魏 范研教授、生命科学研究科の田口 友彦教授、医学系研究科の中澤 徹教授らは、九州大学 生体防御医学研究所の渡部 聡准教授、稲葉 謙次教授、農学研究院の有澤 美枝子教授、熊本大学 生命資源研究・支援センターの荒木 喜美教授、生物環境農学国際研究センターのアレン イールン ツァイ助教、澤 進一郎教授らとの共同研究、およびライプツィヒ大学やハーバード大学などとの国際共同研究により、修飾ヌクレオシドのうち、m⁶A、m^6,6A、i⁶Aが毒性を持ち、酵素ADKとADALによって無毒なIMPへ代謝されるという経路を発見しました。この経路が破綻すると修飾ヌクレオシドやその中間代謝物が蓄積して糖代謝や脂質代謝の異常が生じ、さらにはリソソームなどの細胞小器官^（注４）の機能不全が起こることが毒性の原因であることを同定しました。
　本研究によって同定された酵素の一部はすでにヒト疾患が報告されており、今後、修飾ヌクレオシドが病態解明や治療開発に繋がる可能性があります。
　本研究結果は2025年8月20日付で科学誌Cellに掲載されました。

図１. 本研究の概要

【用語説明】
注1．修飾ヌクレオシド：
　ヌクレオシドとは塩基と糖が結合した分子で、RNAの原材料の一つである。修飾ヌクレオシドとは、ヌクレオシドの塩基あるいは糖にメチル化やアセチル化などの修飾が施された分子である。
注2．m⁶A, m^6,6A, i⁶A：
　アデノシンの構造に特定のメチル基などが付加された修飾ヌクレオシド。詳細な構造は図2を参照。
注3．IMP（inosine monophosphate）：
　イノシンモノリン酸の略で、アデノシンが代謝分解されることでできる中間代謝産物。エネルギー代謝にも関与する。
注4．リソソームなどの細胞小器官：
　細胞内で特定の役割を担う構造体。リソソームは老廃物や不要物の分解を担う「細胞の清掃係」として知られる。

詳細（プレスリリース本文）

【問い合わせ先】
（研究に関すること）
東北大学加齢医学研究所
モドミクス医学分野 教授 魏 范研
大学院薬学研究科・薬学部 准教授 小川 亜希子
TEL: 022-717-8562
Email: fanyan.wei.d3*tohoku.ac.jp, akiko.ogawa.e5*tohoku.ac.jp
（*を@に置き換えてください）

（報道に関すること）
東北大学加齢医学研究所
広報情報室
TEL: 022-717-8443
Email: ida-pr-office*grp.tohoku.ac.jp
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