投稿者: superuser_1

「セミナー」令和 7（2025）年 7 月 2 日（水）10:00-11:50　
      第1部 10:00-11:00、第2部 11:10-11:50
「相談会」　  令和 7（2025）年 7 月 2 日（水）13:00-17:45
      ①13:00-14:00 ②14:15-15:15 ③15:30-16:30 ④16:45-17:45

腫瘍内不均一性は治療抵抗性の一因であると考えられてきたが、ヒト腫瘍組織内の複雑な細胞生態系をどのように理解し治療に反映させるかついては検討されてこなかった。我々は、single-cell RNA-sequencing (scRNA-seq)を主軸とした統合的アプローチ（成人20症例、小児8症例に由来する新規scRNA-seqデータ解析、401症例の既存The Cancer Genome Atlas (TCGA)データ解析、マウスモデルを利用した機能解析）により、難治性脳腫瘍である膠芽腫の不均一性を解析してきた。これまで、ヒト膠芽腫における悪性細胞は可塑性をもった4種類の細胞状態に収束すること、それら細胞状態と可塑性を制御する微小環境因子が免疫療法に応用可能であることを明らかにした。本発表では、さらにscRNA-seqと20種類の患者由来ゼノグラフト（PDX; patient-derived xenograft）を用いた浸潤性細胞の遺伝子発現プログラムとその微小環境解析を紹介したい。

In the past decade, increasing bodies of evidence have demonstrated that systemic decline in NAD+ levels is a key driving force of aging in the field of aging and longevity research. Thus, an anti-aging intervention that aims to increase and maintain NAD+ levels in multiple tissues, called “NAD+ boosting”, has drawn a significant attention in the scientific community and even in general public. Nicotinamide mononucleotide (NMN), a key NAD+ intermediate, has been proven to show significant anti-aging effects in mice and has also been reported to show interesting beneficial effects in several human clinical trials (e.g. Yoshino, M., Yoshino, J. et al., Science, 2021). Our previous study has demonstrated that a subset of neurons in the lateral hypothalamus (LH) that express Slc12a8, a specific NMN transporter, regulates skeletal muscle structure and function through the sympathetic nerve-b2 adrenergic receptor (b2AR) axis, counteracting age-associated sarcopenia and frailty (Ito et al., Cell Rep., 2022). Interestingly, we have recently found that Slc12a8 is also highly expressed in the lateral septum (LS), and knocking out Slc12a8 specifically in the LS causes defects in cognitive flexibility. Furthermore, we have found that NMN stimulates rapid eye movement (REM) sleep by activating GABAergic neurons expressing Slc12a8 in the supramammillary (SuM) nucleus. By juxtacellular recording in the SuM, we have identified bursting slow-oscillation (SO) neurons that are active and discharge in rhythmic theta burst at maximal rates during REM. Their firing frequency significantly decreases in aged mice, and NMN restores the firing frequency to the level of young mice. The Slc12a8-deficient mice show defects in NMN response, decreased percent theta power during REM sleep, and impaired novel object recognition. Optogenetic stimulation of the SuM GABAergic neurons projecting the cortex triggers cortical SO and theta rhythm, recapitulating the effect of NMN. With all these new exciting results, we are now speculating that NMN plays a crucial role in the regulation of specific subsets of neurons in the brain, coordinating and maintaining multiple brain functions during aging.

小動物MRIは、多様な計測・画像解析技術に基づき、複数の物理・化学パラメータを計測できる極めて有用なツールであり、臨床MRIとの直接比較が可能であるため、多くの生物・医学研究に利用されている。近年、酸素の安定同位体であるO-17をラベルしたH₂¹⁷Oを用いることで、MRIによる水動態の直接評価が可能となり、新たなアプローチとして注目されている。また、慢性脳低灌流は認知機能低下の原因として知られているが、その病態機序は未だ明らかではない。脳脊髄液の循環は脳からの老廃物の排泄に関与しており、排泄経路の障害が認知機能低下に関与している可能性がある。我々は片側慢性低灌流マウスモデルにおける脳周辺のH₂¹⁷Oを用いた水動態の解析に加え、造影剤であるGd-DTPA用いたMRIにより水よりも大きな老廃物の動態についても解析を実施した。本講演では、脳脊髄液内から脳実質内への水の動態と、さらに大きな分子を持つ造影剤の動態が一致しないことを報告し、MRIによる水動態の計測が脳疾患メカニズムの研究や診断、治療評価に果たす役割について議論したい。