教授 千葉 奈津子
助教 吉野 優樹
助教 方 震宙


遺伝性乳がん卵巣がん症候群(HBOC)の原因遺伝子産物BRCA1の機能解析を中心に研究を行っています。

遺伝性乳がん卵巣がん症候群(HBOC) は、BRCA1やBRCA2の生殖細胞系列変異により乳がん、卵巣がん、膵がん、前立腺がんの発症リスクが上昇する遺伝子腫瘍です。BRCA1は、細胞内の多様な機構に関与しますが、私達は特に中心体制御や相同組換え修復における機能について研究を行っています（図1）。これまでBRCA1結合分子としてObg-like ATPase 1 (OLA1) と Receptor for activated C kinase 1 (RACK1)を同定し(Mol Cell 2014, Oncogene 2019)、これらのがん由来の変異が中心体制御能に異常をもたらすことを明らかにしました。また、DNA損傷後、BRCA1が核内でのDNA損傷シグナルを中心体に運んで、中心体数を増加させる新たながん抑制能を明らかにし(Cancer Sci 2022)（図2）、さらに分裂期キナーゼとして知られるAurora AがOLA1をユビキチン化して中心体成熟を促進することも明らかにし (Cell Rep 2023) 、現在は中心体を標的としたがん治療法の開発を目指しています。また、私達は相同組換え活性の新たな測定法としてAssay for Site-specific HR Activity (ASHRA)を開発し (Sci Rep 2019)、BRCA1の転写制御能を介したPARP阻害剤の耐性機構を明らかにし、さらに今後はHBOCの診断に応用することをめざしています。

図１図２

主な研究テーマ

・遺伝性乳がん卵巣がん症候群(HBOC)の原因遺伝子産物BRCA1の機能解明
・Aurora AのE3ユビキチンリガーゼ活性による中心体制御能の解明
・中心体のDNA損傷応答機構の解明
・相同組換え修復能の測定によるHBOCの診断法の開発
・BRCA1の転写制御能によるPARP阻害剤の耐性機構の解明

参考文献

1. Yoshino Y, Fang Z, Chiba N. The centrosome: a critical hub for cell cycle regulation. Trends in Cell Biology, 34(6):437-439, 2024
2. Motonari T, Yoshino Y, Haruta M, Endo S, Sasaki S, Miyashita M, Tada H, Watanabe G, Kaneko T, Ishida T, Chiba N. Evaluating homologous recombination activity in tissues to predict the risk of hereditary breast and ovarian cancer and olaparib sensitivity. Scientific Reports, 14: 7519, 2024
3. Yoshino Y, Ogoh H, Iichi Y, Sasaki T, Yoshida T, Ichimura S, Nakayama M, Wu X, Fujita H, Kikuchi M, Fang Z, Li X, Abe T, Futakuchi M, Nakamura Y, Watanabe T, and Chiba N. Knockout of Brca1-interacting factor Ola1 in female mice induces tumors with estrogen suppressible centrosome amplification. BBA – Molecular Basis of Disease, 1870 (5):167138, 2024
4. Fang Z, Li X, Yoshino Y, Suzuki M, Qi H, Murooka H, Katakai R, Shirota M, Pham T A M, Matsuzawa A, Otsuka K, Ishioka C, Mori T, and Chiba N. Aurora A polyubiquitinates the BRCA1-interacting protein OLA1 to promote centrosome maturation. Cell Reports, 42: 112850, 2023
5. Qi H, Kikuchi M, Yoshino Y, Fang Z, Ohashi K, Gotoh T, Ideta R, Ui A, Endo S, Otsuka K, Shindo N, Gonda K, Ishioka C, Miki Y, Iwabuchi T, and Chiba N. BRCA1 transports the DNA damage signal for CDDP-induced centrosome amplification through the centrosomal Aurora A. Cancer Science, 113(12):4230-4243, 2022

研究キーワード

HBOC、BRCA1、中心体、相同組換え修復、PARP阻害剤