東北大学加齢医学研究所　加齢医学研究拠点 | Institute of Development, Aging and Cancer, Tohoku University

研究活動

分子神経研究分野

教授 医博 仲村 春和
准教授 理博 舟橋 淳一
助教 理博 渡辺 裕二
GCOEフェロー 博士(理学) 尾身 実
学振特別研究員   原田 英斉
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　脊椎動物の中枢神経系は複雑な形態と正確な神経回路をもつものである。本研究分野ではニワトリ胚をモデルシステムとして神経系の形態形成と回路形成を実験発生学的手法と分子生物学を組み合わせて研究している。脊椎動物の中枢神経は、はじめ1本のチューブとして形成されるが、その中で前脳、中脳、後脳などという領域が形成され、次にその領域が細分化され、その中で位置特異性が形成される。その位置特異性に従って神経回路形成に関係した分子の発現があると考えられる。我々の研究室ではin ovo electroporation法を改良し生きたニワトリ胚に効果的に外来遺伝子を発現させる方法を開発した。最近では、siRNA法を併用することにより、ニワトリ胚で迅速に遺伝子の強制発現、発現阻害が可能となった。この方法により当研究室では中枢神経系の領域形成、回路形成のメカニズムの解明にあたっている。
中枢神経系の領域の運命は転写制御因子の組み合わせで決まるが、前脳前端と中脳後脳境界部はオーガナイザーとして働き、シグナル分子Fgf8が発現している。オーガナイザー分子は転写制御因子の発現を制御して、領域の運命決定や領域内の位置特異性の形成に関与している。小脳と視蓋は中脳後脳境界部で境を接しており、Fgf8シグナルを受けるが、強いFgf8のシグナルによりRas-ERK経路が活性化されると、小脳が分化する。Ras-ERKシグナル経路にはSproutyやSef, MKPなどの負の調節因子も存在し、その活性を制御している。Fgf8は視蓋に対しては前後極性の形成に関わっていることが明らかとなった。
中脳視蓋として領域の決定にはOtx2、Pax2、Enという転写因子が発現している必要があることが明らかとなった。中脳の前側境界ではPax2/En1とpax6の、後ろ境界ではOtx2 とGbx2の制御的な相互作用があり、その境界を定めている。
　最近では、渡邉を中心として、膜分子Protogeninの機能解析、舟橋を中心として運動神経のサブポピュレーション形成のメカニズム、耳の発生の研究を行っている。

図1
図1 脊椎動物脳の設計図
ニワトリ胚孵卵２日目にはOtx2が前脳・中脳に，Pax2, En1が後脳と中脳に，Gbx2が後脳に，Fgf8はOtx2とGbx2の発現境界で発現している。Otx2, Pax2, En1 を発現している領域は中脳に分化し、そこにPax3/7が発現すると視蓋に分化する。
　前脳前端と中脳後脳境界はオーガナイザーとして働く。
図2
図２. オーガナイザーシグナルによりRas-ERKシグナル経路が活性化されると小脳が分化する。Ras-ERKシグナル経路には複数の負の制御因子が存在し、シグナルが流れすぎないよう調節されている。
図3
図3　Fgf8bは中脳胞の発生運命を小脳へと変換させる。
Fgf8bを強制発現させると、Ras-ERK シグナル経路が活性化され、中脳胞は発生運命を変え視蓋として分化する（矢印）。cer:大脳、te:視蓋、cel:小脳、矢印は異所的に分化した小脳をしめす。A上の線はBの断面を示す。逆にドミナントネガティブ型RasあるいはSprouty2を強制発現させると、後脳胞の発生運命が視蓋へと変わる。

最近の発表論文

総説

  1. Sato T, Joyner AL, Nakamura H. (2004) How does Fgf signaling from the isthmic organizer induce midbrain and cerebellum development? Dev. Growth Differ., 46, 487-94.
  2. Nakamura, H., Katahira, T., Watanabe, Y., Funahashi, J. (2004) Gain- and loss-of-function in chick embryos by electroporation. Mech. Dev. 121, 1137-1143.
  3. Nakamura, H., Sugiyama, S. (2004) Polarity and laminar formation of the optic tectum in relation to retinal projection. J. Neurobiol., 59, 48-56.
  4. Nakamura, H. (2001) Regionalisation and polarity formation of the optic tectum. Prog.Neurobiol. 65, 473-488.
  5. Nakamura, H. (2001) Regionalisation of the optic tectum: Combination of the gene expression that defines the tectum. Trends Neurosci. 24, 32-39
  6. Nakamura, H., Watanabe, Y., Funahashi, J. (2000) Misexpression of the genes in the brain vesicles by in ovo electroporation. Dev. Growth Differ. 42, 199-201.
  7. 実験医学増刊「脳・神経研究のフロンティア」仲村春和、村上富士夫編 (2002)
    仲村春和　中枢神経系の領域はどのようにして形成されるか、12-20、
    松永英治、仲村春和　視蓋領域形成におけるPax6とPax3/7の役割、34-40
  8. 佐藤達也、仲村春和（2002）視蓋/小脳の分化とFGFシグナル、実験医学増刊「ここまでわかった形づくりのシグナル」竹縄忠臣、帯刀益夫編、213-220.
  9. 鈴木―平野明日香、仲村春和（2005）小脳分化を誘導するFGFシグナルの調節機構　細胞工学24,　（10）1046-1050

原著

  1. Odani N, Pfaff SL, Nakamura H, Funahashi J. (2007) Cloning and developmental expression of a chick G-protein-coupled receptor SCGPR1.Gene Exp Pattern, 7, 375-380.
  2. Miyazaki, H., Kobayashi, T., Nakamura, H., Funahashi, J. (2006)a Role of Gbx2 and Otx2 in the formation of cochlear ganglion and endolymphatic duct. Dev Growth Differ., 48, 429-438.
  3. Suzuki-Hirano, A., Sato, and Nakamura, H. (2005) Regulation of isthmic Fgf8 signal by Sprouty2. Development, 132, 257-265.
  4. Toyoda, R., Nakamura, H., Watanabe, Y. (2005) Identification of protogenin, a novel immunoglobulin superfamily gene expressed during early chick embryogenesis. Gene Exp. Pattern, 5, 778-785.
  5. Sato, T., Nakamura, H. (2004) The Fgf8 signal causes cerebellar differentiation by activating Ras-ERK signaling pathway. Development 131, 4275-4285.
  6. Katahira, T., Nakamura, H.: Gene silencing in chick embryos with vector-based small interfering RNA system. Develop. Growth Differ.,45, 361-367, 2003.
  7. Watanabe, Y., Toyoda, R. and Nakamura, H. (2004): Navigation of Trochlear axons along the midbrain-hindbrain boundary to neuropilin-2. Development, 131, 681-692
  8. Sugiyama, S., Nakamura, H. (2003) The role of Grg4 in tectal laminar formation. Development, 130, 451-462
  9. Matsunaga, E., Katahira, T., Nakamura, H. (2002) Role of Lmx1b and Wnt1 in mesencephalon and metencephalon development. Development, 129: 5269-5277.
  10. Sato, T., Araki, I., Nakamura, H. (2001) Inductive signal and tissue responsiveness to define the tectum and the cerebellum. Development, 128, 2461-2469.
  11. Matsunaga, E., Araki, I., Nakamura, H., (2000) Pax6 defines the di-mesencephalic boundary by repressing En1 and Pax2. Development, 127, 2357-2365.
  12. Sugiyama, S.,Funahashi, J., Nakamura , H. (2000) Antagonizing activity of chick Grg4 against tectum-organizing activity. Dev. Biol. 221, 168-180.
  13. Watanabe, Y., Nakamura, H. (2000) Control of chick tectum territory along dorsoventral axis by sonic hedgehog. Development, 127, 1131-1140.

共同研究

  1. Matsunaga E, Nakamura H, Chedotal A. (2006) Repulsive guidance molecule plays multiple roles in neuronal differentiation and axon guidance. J. Neurosci., 26, 6082-6088
  2. Aoki, M., Mieda, M., Ikeda, T., Hamada, Y., Nakamura, H., Okamoto, H. (2006) R-spondin3 is required for mouse placental development. Dev Biol., 301, 218-226.
  3. Sakuragi, M., Sasai, N., Ikeya, M., Kawada, M., Katahira, T., Nakamura, H., Sasai, Y. (2006) Functional Analysis of Chick ONT1 Reveals Distinguishable Activities among Olfactomedin-Related Signaling Factors. Mech Develop. 123, 114-123.
  4. Ozaki H, Nakamura K, Funahashi J, Ikeda K, Yamada G, Tokano H, Okamura HO, Kitamura K, Muto S, Kotaki H, Sudo K, Horai R, Iwakura Y, Kawakami K. (2004) Six1 controls patterning of the mouse otic vesicle. Development. 131, 551-562.
  5. Koshiba-Takeuchi, K., Takeuchi, J. K.,　Matsumoto, K., Momose, T., Uno, K., Hoepker, V., Ogura, K., Takahashi, N., Nakamura, H., Yasuda, K., Ogura , T. (2000) Tbx5 and the retinotectum projection. Science, 287, 134-137.

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