東北大学加齢医学研究所　加齢医学研究拠点 | Institute of Development, Aging and Cancer, Tohoku University

研究活動

加齢ゲノム制御プロテオーム寄附研究部門

教授 PhD 安井 明
講師 博士(医学) 菅野 新一郎
助教 博士(薬学) 宇井 彩子
産学共同研究員   保志 美季子
プロジェクト研究員   渡邉 怜子
技術補佐員   近藤 久美子
事務補佐員   千葉 いずみ

この研究部門は加齢医学研究所・遺伝子機能研究分野の教授であった安井の平成20年3月の定年退職に伴い、新しくスタートした寄附研究部門です（寄附者：（株）日本バイオサービス　寄附部門設置期間：平成21年4月～平成25年3月）。ヒト細胞内でのゲノム変化を制御する機構をプロテオミクスと蛋白質の可視化により解析し、癌や老化の制御の鍵となるゲノム安定性に関わる新規蛋白質や蛋白質複合体のダイナミックな細胞内機構を解明する基礎研究（下図左上の赤丸）と、その機構が関わるゲノム疾患の診断と癌の新しい治療法の開発を目的とする応用研究（下図右下の赤丸）を推進します。

研究の背景　
ヒト細胞内でゲノムDNAに生じる損傷は細胞当り一日に一万個を越えると考えられていて、これらの損傷が癌の主な原因である事がこれまでに明らかにされて来ました。それはDNA損傷の修復が出来ない種々の遺伝疾患では高発癌の形質があり、また早老症状を示す疾患もあることから、損傷による突然変異と細胞死が癌と老化を産み出すということで説明されています。正常細胞ではこのように多くのDNA損傷も、その“ほとんど”は細胞内に存在するDNA損傷を修復する多くの蛋白で直ちに修復されていますが、修復され残った損傷が癌の原因になると考えられます。ヒト細胞内には数百を越える蛋白質が損傷の修復などに関わり合っていて、細胞の中でのこれらの機構を知る事が、癌がどのように生じるかを理解する上で重要です。細胞中のDNAはクロマチンと呼ばれる蛋白質の中に隠れていて、DNA損傷はそう簡単には見つける事も出来ないと思われますが、実際はクロマチンリモデリングと呼ばれる、クロマチン構造を変化させて、転写の際にDNAを読み取らせるような機構が修復の際にも働いて損傷を見つけ易くする働きがあり、これらがうまく働かないとやはり癌の原因になることが少し分りつつあります。新しい研究室では、DNA損傷に応答するクロマチンリモデリングの機構と細胞の生死や発癌との関係を明らかにすることを目指します。
DNA修復の機構は発癌を抑える重要な機構ですが、癌の治療に際しては、治療効果を邪魔する因子です。放射線や化学療法などの癌の治療法は、主にDNAに損傷を与えて細胞を殺す方法です。癌細胞の様にどんどんと増殖している細胞では、DNA損傷は複製を止まらせ細胞を殺す効果が上がりますが、DNA修復は細胞死を妨げます。癌細胞のDNA修復能力を良く理解し、それを制御する事が出来ると、抗癌剤はそれだけ効果的に効きます。新しいDNA修復の蛋白質や機構が分ると、それが発癌をどのように抑えるかと同時に、癌の治療に役立てられないかという応用研究も可能になります。我々が最近発見したDNA損傷の修復に関わる新しいクロマチンリモデリング機構はそのような重要な研究テーマです。
 
研究の方法
この研究室は、ゲノム損傷修復に関わる細胞内機構の解明のために、細胞核内にレーザーなどで作製した局所的な損傷に応答してダイナミックに動く蛋白質を顕微鏡下でリアルタイムにて解析する方法と、同時にその際に働いている蛋白質の複合体を同定するプロテオミクスの方法を融合させて、細胞の中のDNAに生じた損傷が引き起こす蛋白質がどのような複合体で働いているか、その働く順序は、機能は、などの実際のプロセスを解明し、新規の蛋白質を発見して発癌との関係を明らかにし、その機構を阻害する方法を見つけて癌の効果的な治療法に結びつける研究を行います。とりわけ、クロマチンの中での損傷修復の機構を理解するには、生きている細胞を使った可視化解析とプロテオミクスの研究が欠かせません。
 
「リアルタイム可視化解析と質量分析器による蛋白質複合体の決定」を融合した研究方法により細胞内での蛋白質のダイナミクスを解明する

 
 

最近５年 (2007～2011)の国際誌での研究発表

  1. Wei, L. Lan L, Yasui A, Tanaka K, Saijo M, Matsuzawa A, Kashiwagi R, Maseki E, Hu Y, Parvin JD, Ishioka C, and Chiba N. BRCA1 contributes to transcription-coupled repair of DNA damage through polyubiquitination and degradation of Cockayne syndrome B protein. Cancer Sci. 2011, Oct.
  2. Li S, Kanno SI, Watanabe R, Ogiwara H, Kohno T, Watanabe G, Yasui A, and Lieber MR. PALF acts as both a single-stranded DNA endonuclease and a single-stranded DNA 3'-exonuclease and can participate in DNA end joining in a biochemical system. J Biol Chem. 2011 Sep 1.
  3. Zlatanou A, Despras E, Braz-Petta T, Boubakour-Azzouz I, Pouvelle C, Stewart GS, Nakajima S, Yasui A, Ishchenko AA, Kannouche PL. The hMsh2-hMsh6 complex acts in concert with monoubiquitinated PCNA and Pol η in response to oxidative DNA damage in human cells. Mol Cell. 2011 Aug 19;43(4):649-62.
  4. Lan L, Ui A, Nakajima S, Hatakeyama K, Hoshi M, Watanabe R, Janicki SM, Ogiwara H, Kohno T, Kanno SI, and Yasui A. The ACF1 complex is required for DNA double-strand break repair in human cells. Mol Cell 40, 976-987, 2010.
  5. Ogiwara H, Ui A, Otsuka A, Satoh H, Yokomi I, Nakajima S, Yasui A, Yokota J, and Kohno T, Histone acetylation by p300 at double-strand break sites facilitates SWI/SNF chromatin remodeling and the recruitment of non-homologous end joining factors. Oncogene, 18, 2135-2146, 2011.
  6. Horibata K, Saijo M, Bay MN, Lan L, Kuraoka I, Brook PJ, Honma M, Nohmi T, Yasui A, and Tanaka K. Mutant Cockayne syndrome group B protein inhibits repair of DNA topoisomerase I-DNA covalent complex. Genes Cells, 16, 101-114, 2011.
  7. Itoh G, Kanno SI, Uchida KS, Chiba S, Sugino S, Watanabe K, Mizuno K, Yasui A, Hirota T, and Tanaka K. CAMP (C13orf8, ZNF828) is a novel regulator of kinetochore-microtubule attachment. EMBO J. 30, 130-144, 2011.
  8. Isogai S, Kanno S, Ariyoshi M, Tochio H, Ito Y, Yasui A, and Shirakawa M. Solution structure of a zinc-finger domain that binds to poly-ADP-ribose. Genes Cells 15, 101-110, 2010.
  9. Asagoshi K, Liu Y, Masaoka A, Lan L, Prasad R, Horton JK, Brown AR, Wang XH, Bdour HM, Sobol RW, Taylor JS, Yasui A, and Wilson SH. DNA polymerase beta-dependent long patch base excision repair in living cells. DNA Repair, 9, 109-119, 2010.
  10. Yasui A, Lan L, Nakajima S, Hatakeyama K, Zehui H, and Kanno SI. Repair of DNA strand breaks in living human cells and implications for cancer therapy. In “Extended Abstracts for the 40th International Symposium of the Princess Takamatsu Cancer Research Fund”, 68-73, 2010.
  11. Mori H, Ouchida R, Hijikata A, Kitamura H, Ohara O, Li Y, Gao X, Yasui A, Lloyd RS, and Wang JY. Deficiency of the oxidative damage-specific DNA glycosylase NEIL1 leads to reduced germinal center B cell expansion. DNA Repair (Amst). 8,1328-1332, 2009
  12. Ziv O, Geacintov N, Nakajima S, Yasui A, and Livneh Z. DNA polymerase zeta cooperates with polymerases kappa and iota in translesion DNA synthesis across pyrimidine photodimers in cells from XPV patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 106, 11552-11557, 2009
  13. Minami Y, Kasukawa T, Kakazu Y, Iigo M, Sugimoto M, Ikeda S, Yasui A, van der Horst GT, Soga T, and Ueda HR. Measurement of internal body time by blood metabolomics. Proc Natl Acad Sci U S A. 106, 9890-9895, 2009
  14. Wei L, Lan L, Hong Z, Yasui A, Ishioka C, and Chiba N. Rapid recruitment of BRCA1 to DNA double-strand breaks is dependent on its association with Ku80. Mol Cell Biol. 28, 7380-7393, 2008.
  15. Hong Z, Jiang J, Hashiguchi K, Hoshi M, Lan L, and Yasui A. Recruitment of mismatch repair proteins to the site of DNA damage in human cells. J. Cell Sci. 121, 3146-3154, 2008.
  16. Niimi A, Brown S, Sabbioneda S, Kannouche P, Scott, A, Yasui A, Green CM, and Lehmann AR. Regulation of proliferating cell nuclear antigen ubiquitination in mammalian cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105, 16125-16130, 2008
  17. Petta TB, Nakajima S, Zlatanou A, Despras E, Sarasin A, Yasui A, and Kannouche P. Human DNA polymerase iota protects cells against oxidative stress. EMBO J. 27, 2883-2895, 2008.
  18. Hong Z, Jiang J, Lan L, Nakajima S, Kanno S, Koseki H, and Yasui A. A polycomb group protein, PHF1, is involved in the response to DNA double-strand breaks in human cell. Nucleic Acids Res. 36, 2937-2947, 2008.
  19. Honma S, Yasuda T, Yasui A, van der Horst GT, and Honma K. Circadian behavioral rhythms in Cry1/Cry2 double-deficient mice induced by methamphetamine. J Biol Rhythms. 23, 91-94, 2008.
  20. Prasad R, Liu Y, Deterding LJ, Poltoratsky VP, Kedar PS, Horton JK, Kanno SI, Asagoshi K, Hou EW, Khodyreva SN, Lavrik OI, Tomer KB, Yasui A, and Wilson SH. HMGB1 is a co-factor in mammalian base excision repair. Mol. Cell, 27, 829-841, 2007.
  21. Friedberg EC, Hanaoka F, Tanaka K, Wilson S, and Yasui A. The 3rd Japan-US DNA Repair Meeting, Sendai, Japan, May 7-11, 2007. DNA Repair, 6, 1545-1555, 2007.
  22. Kamath-Loeb AS, Li L, Nakajima S, Yasui A, and Loeb LL. The Werner syndrome protein interacts functionally with translesion DNA synthesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 104, 10394-10399, 2007.
  23. Kanno S, Kuzuoka H, Sasao S, Hong Z, Lan L, Nakajima S, and Yasui A. A novel human AP endonuclease with conserved zinc-finger-like motifs involved in DNA strand break responses, EMBO J. 26, 2094-2103, 2007.
  24. Hashiguchi K, Matsumoto Y, and Yasui A. Recruitment of DNA repair synthesis machinery to sites of DNA damage/repair in living cells. Nucleic Acids Res. 35, 2913-2923, 2007.
  25. Hirano M, Yamamoto A, Mori T, Lan L, Iwamoto TA, Aoki M, Shimada K, Furiya Y, Kariya S, Asai H, Yasui A, Nishiwaki T, Imoto K, Kobayashi N, Kiriyama T, Nagata T, Konishi N, Itoyama Y, and Ueno S. DNA single-strand break repair is impaired in aprataxin-related ataxia. Ann Neurol. 61,162-174, 2007.
  26. Saberi A, Hochegger H, Szuts D, Lan L, Yasui A, Sale JE, Taniguchi Y, Murakawa Y, Zeng W, Yokomori K, Helleday T, Teraoka H, Arakawa H, Buerstedde JM, and Takeda S. RAD18 and poly(ADP-ribose) polymerase independently suppress the access of nonhomologous end joining to double-strand breaks and facilitate homologous recombination-mediated repair. Mol Cell Biol. 27, 2562-2571, 2007.

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