東北大学加齢医学研究所 加齢医学研究拠点 | Institute of Development, Aging and Cancer, Tohoku University

研究活動

遺伝子発現制御分野

教授  博士(医学)  本橋 ほづみ
助教 博士(医学) 関根 弘樹
助教 博士(農学) 北村 大志
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研究内容

遺伝子の選択的な発現は、生命の営みの基盤をなしています。私たちは、遺伝子の発現制御機構を理解することが、多様な生命現象、あるいは、様々な疾患の病態の理解につながると考えて、CNC-sMaf転写因子が形成する転写制御ネットワークの実態とその生体における役割の解明に取組んでいます。これまでの研究から、CNC-sMaf転写因子群は、細胞の成熟と機能維持を制御することにより、生体の恒常性維持機構に極めて重要な役割を果たしていることを明らかにしました。特に、酸化ストレス応答の鍵因子となっているNrf2-sMafは、近年多くの研究者により精力的な研究が進められ、私たちの健康と深い関わりがあることがわかってきました。

私たちは、Nrf2-sMafによるストレス応答機構が、がんや炎症などの病態においてどのような役割を果たしているのか、という視点で研究を進めています。最近では、ストレス応答の鍵因子であるNrf2-sMafが、代謝の変換を通してがんの悪性化に貢献することや、血小板産生の鍵因子であるp45-sMafが血小板の機能制御を介してがんの肺転移に重要な役割を果たしていることを明らかにしました。
現在は、核内におけるレドックス反応の実態解明と、それに対するゲノム・エピゲノム防御機構におけるCNC-sMaf転写因子の機能を明らかにすることを通して、加齢に伴い増加するがんや慢性炎症などの疾患の理解と治療につながる研究を目指しています。私たちは、実験室で遭遇する様々な面白い現象の中で、生体における本質的なメカニズムを見極め、その重要性が実証可能であることを追究するということを心がけています。

図1
図2

主な研究業績
原著論文 2010年以降
  1. Ida T, Sawa T, Ihara H, Tsuchiya Y, Watanabe Y, Kumagai Y, Suematsu M, Motohashi H, Fujii S, Matsunaga T, Yamamoto M, Ono K, Devarie-Baez NO, XianM, Fukuto JM and Akaike T. Reactive cysteine persulfides and S-polythiolation regulate oxidative stress and redox signaling. Proc Natl Acad Sci USA in press.
  2. Shirasaki K, Taguchi K, Unno M, Motohashi H*, and Yamamoto M*. Nrf2 promotes compensatory liver hypertrophy after portal vein branch ligation in mice. Hepatology in press. (* corresponding authors)
  3. Taguchi K, Hirano I, Itoh T, Tanaka M, Miyajima A, Suzuki A, Motohashi H*, and Yamamoto M*. Nrf2 enhances cholangiocyte expansion in Pten-deficient livers. Mol Cell Biol 34, 900-913, 2014.(* corresponding authors)
  4. Onodera Y, Motohashi H, Takagi K, Miki Y, Shibahara Y, Watanabe M, Ishida T, Hirakawa H, Sasano H, Yamamoto M, and Suzuki T. NRF2 immunolocalization in human breat cancer patients as a prognostic factor. Endocri Relat Cancer 21, 241-252, 2014.
  5. Murakami S, Shimizu R, Romeo P-H, Yamamoto M*, and Motohashi H*. Keap1-Nrf2 system regulates cell fate determination of hematopoietic stem cells. Genes Cells 19, 239-253, 2014. (* corresponding authors)
  6. Murakami S, Yamamoto M*, and Motohashi H*. Hematopoietic stem and progenitor cell activation during chronic dermatitis provoked by constitutively active aryl-hydrocarbon receptor driven by Keratin14 promoter. Toxicol Sci 138, 47-58, 2014. (* corresponding authors)
  7. Hirano K, Kinoshita T, Uemura T, Motohashi H, Watanabe Y, Ebihara T, Nishiyama H, Sato M, Suga M, Maruyama Y, Tsuji NM, Yamamoto M, Nishida S, and Sato C. Electron microscopy of primary cell cultures in solution and correlative optical microscopy using ASEM. Ultramicroscopy. 2013 Oct 22. pii: S0304-3991(13)00285-4.
  8. Ichimura Y, Waguri S, Sou YS, Kageyama S, Hasegawa J, Ishimura R, Saito T, Yang Y, Kouno T, Fukutomi T, Hoshii T, Hirao A, Takagi K, Mizushima T, Motohashi H, Lee MS, Yoshimori T, Tanaka K, Yamamoto M, Komatsu M. Phosphorylation of p62 activates the Keap1-Nrf2 pathway during selective autophagy. Mol Cell 51, 618-631, 2013.
  9. Okita Y, Kamoshida A, Suzuki H, Itoh K, Motohashi H, Igarashi K, Ogami T, Koinuma D, Kato M. Transforming growth factor-βinduces transcription factors MafK and Bach1 to suppress expression of the heme oxygenase-1 gene. J Biol Chem 288, 20658-20667, 2013.
  10. Fujita R, Takayama-Tsujimoto M, Satoh H, Gutiérrez L, Aburatani H, Fujii S, Sarai A, Bresnick EH, Yamamoto M*, and Motohashi H*. NF-E2 p45 is important for establishing normal function of platelets. Mol Cell Biol 33, 2659-2670, 2013. (* corresponding authors)
  11. Suzuki T, Shibata T, Takaya K, Shiraishi K, Kohno T, Kunitoh H, Tsuta K, Furuta K, Goto K, Hosoda F, Sakamoto H, Motohashi H and Yamamoto M*. Regulatory nexus of synthesis and degradation deciphers cellular Nrf2 expression levels. Mol Cell Biol 33, 2402-2412, 2013.
  12. Suzuki M, Yamazaki H, Mukai HY, Motohashi H, Shi L, Tanabe O, Engel JD and Yamamoto M. Disruption of the Hbsl1-Myb locus causes hereditary persistence of fetal hemoglobin in mouse. Mol Cell Biol 33, 1687-1695, 2013.
  13. Taguchi K, Fujikawa N, Komatsu M, Ishii T, Unno M, Akaike T, Motohashi H and Yamamoto M. Keap1 degradation by autophagy for the maintenance of redox homeostasis. Proc Natl Acad Sci USA 109, 13561-13566, 2012.
  14. Takaya K, Suzuki T, Motohashi H, Onodera K, Satomi S, Kensler TW and Yamamoto M. Validation of the multiple sensor mechanism of the Keap1-Nrf2 system. Free Rad Biol Med 53, 817-827, 2012.
  15. Nishida M, Sawa T, Kitajima N, Ono K, Inoue H, Ihara H, Motohashi H, Yamamoto M, Suematsu M, Kurose H, van der Vliet A, Freeman B, Shibata T, Ucnida K, Kumagai Y and Akaike T. Hydrogen sulfide anion regulates redox signaling via electrophile sulfation. Nat Chem Biol 8, 714-724, 2012.
  16. Mitsuishi Y, Taguchi K, Kawatani Y, Shibata T, Nukiwa T, Aburatani H, Yamamoto M*, and Motohashi H*. Nrf2 redirects glucose and glutamine into anabolic pathways in metabolic reprogramming. Cancer Cell 22, 66-79, 2012. (* corresponding authors)
  17. Inoue D, Suzuki T, Mitsuishi Y, Miki Y, Suzuki S, Sugawara S, Watanabe M, Sakudara A, Endo C, Uruno A, Sasano H, Nakagawa T, Satoh K, Tanaka N, Kubo H, Motohashi H*, and Yamamoto M*. Accumulation of p62/SQSTM1 is associated with poor prognosis in patients with lung adenocarcinoma. Cancer Sci 103,760-766, 2012. (* corresponding authors)
  18. Yamazaki H, Katsuoka F, Motohashi H, Engel JD and Yamamoto M. Embryonic lethality and fetal liver apoptosis in mice lacking all three small maf proteins. Mol Cell Biol 32, 808-816, 2012.
  19. Inoue D, Kubo H, Taguchi K, Suzuki T, Komatsu M, Motohashi H*, and Yamamoto M*. Inducible disruption of autophagy in the lung causes airway hyper-responsiveness. Biochem Biophys Res Commun 405, 13-18, 2011. (* corresponding authors)
  20. Motohashi H*, Fujita R, Takayama M, Inoue A, Katsuoka F, Bresnick EH and Yamamoto M. Molecular determinants for small Maf protein control of platelet production. Mol Cell Biol 31, 151-162, 2011. Erratum in: Mol Cell Biol. 32, 2041, 2012. (* corresponding author)
  21. Fujii S, Sawa T, Ihara H, Tong KI, Ida T, Okamoto T, Ahtesham AK, Ishima Y, Motohashi H, Yamamoto M and Akaike T. The critical role of nitric oxide signalling, via protein S-guanylation and nitrated cyclic GMP, in the antioxidant adaptive response. J Biol Chem 285, 23970-23984, 2010.
  22. Taguchi K, Maher JM, Suzuki T, Kawatani Y, Motohashi H, and Yamamoto M. Genetic analysis of cytoprotective functions supported by graded expression of Keap1. Mol Cell Biol 30, 3016-3026, 2010.
  23. Takayama M, Fujita R, Suzuki M, Okuyama R, Aiba S, Motohashi H*, and Yamamoto M*. Genetic analysis of hierarchical regulation for Gata1 and NF-E2 p45 gene expression in megakaryopoiesis. Mol Cell Biol 30, 2668-2680, 2010. (*corresponding authors)
  24. Komatsu M, Kurokawa H, Waguri S, Taguchi K, Kobayashi A, Ichimura Y, Sou Y.-S., Ueno I, Sakamoto A, Tong KI, Kim M, Nishito Y, Iemura S.-i., Natsume T, Ueno T, Kominami E, Motohashi H, Tanaka K and Yamamoto M. The selective autophagy substrate p62 activates the stress response transcription factor Nrf2 through inactivation of Keap1. Nat Cell Biol 12, 213-223, 2010.
  25. Motohashi H*, Kimura M, Fujita R, Inoue A, Pan X, Takayama M, Katsuoka F, Aburatani H, Bresnick EH and Yamamoto M. NF-E2 domination over Nrf2 promotes ROS accumulation and megakaryocytic maturation. Blood 115, 677-686, 2010. (* corresponding author)

総説2010年以降

  1. 森口尚,本橋ほづみ, 山本雅之. 環境応答破綻がもたらす炎症の慢性化機構. Bio Clinica 28(12), 12-23, 2013.
  2. 村上昌平, 本橋ほづみ. がん細胞におけるKeap1-Nrf2制御系の機能と役割.医学のあゆみ247, 811-818, 2013.
  3. Suzuki T, Motohashi H, and Yamamoto M*. Toward clinical application of the Keap1-Nrf2 pathway. Trends Pharmacol. Sci.34, 340-346, 2013.
  4. 藤田理恵,本橋ほづみ,山本雅之.巨核球分化・血小板産生制御に貢献する転写調節機構.日本血栓止血学会誌23, 539-543, 2012.
  5. Mitsuishi Y, Motohashi H*, and Yamamoto M*. The Keap1-Nrf2 system in cancers: Stress response and anabolic metabolism. Front. Oncol. 2, Article 200, 2012. (* corresponding authors)
  6. 田口恵子, 本橋ほづみ. 代謝リプログラミングにおける酸化ストレス応答機構の役割. 実験医学30, 2814-2821, 2012.
  7. 光石陽一郎, 田口恵子, 本橋ほづみ. 転写因子Nrf2はグルコースとグルタミンの代謝を変化させて代謝リプログラミングを促進する. ライフサイエンス新着論文レビュー, 2012年7月19日.
  8. 光石陽一郎, 本橋ほづみ. がん細胞におけるKeap1-Nrf2システムの破綻. 実験医学30, 2437-2442, 2012.
  9. 村上昌平, 本橋ほづみ. 酸化ストレスシグナルとKeap1-Nrf2システムの役割. 細胞工学31, 144-149, 2012.
  10. Uruno A and Motohashi H*. The Keap1-Nrf2 system as an in vivo sensor for electrophiles. Nitric Oxide 25, 153-160, 2011. (* corresponding author)
  11. Taguchi K, Motohashi H and Yamamoto M. Molecular mechanisms of the Keap1-Nrf2 pathway in stress response and cancer evolution. Genes Cells 16, 123-140, 2011.
  12. Motohashi H* and Igarashi K*. MafB as a type I interferon rheostat. Nature Immunol 11, 695-696, 2010. (* corresponding authors)
  13. 井上大輔, 本橋ほづみ, 山本雅之.酸化ストレスと呼吸器疾患.分子呼吸病 14 (1), 6-7, 2010.

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