東北大学加齢医学研究所 加齢医学研究拠点 | Institute of Development, Aging and Cancer, Tohoku University

研究活動

腫瘍生物学分野

教授 医博 千葉 奈津子
助教 医博 吉野 優樹
技術補佐員   青木 智子
事務補佐員   小宮 裕紀子
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研究内容

がん遺伝子、がん抑制遺伝子の遺伝子変異の蓄積が、がんを引き起こし、さらにはその悪性度を高めていくことが知られています。私達は、主にその遺伝子変異によって、遺伝性乳がん・卵巣がん症候群を引き起こす、BRCA1の機能解析を行っています。BRCA1は、2013年5月、米国の有名女優がBRCA1の遺伝子変異を持つために予防的乳房切除を受けたことを公表したことで、新聞やテレビでも大きく取り上げられました。最近は、遺伝性のがんだけでなく、トリプルネガティブ乳がんという難治性の乳がんや抗がん剤感受性にも関与することが明らかになっています。BRCA1は、細胞内のさまざまな機構に関与することが知られていますが、私達は特にDNA修復、細胞分裂制御におけるBRCA1の働きについて研究を行っています。

中心体は、細胞の分裂期に紡錘体極として機能し、染色体の均等な分配において重要な機能を果たし、この機能の破綻は、染色体の欠失や過剰をもたらし、遺伝子異常の原因になります。最近、私達は新規BRCA1結合分子Obg–like ATPase 1 (OLA1)を同定し、そのがん由来の変異は中心体制御能に異常があることを明らかにしました。現在は、OLA1とその関連分子の中心体制御機構についてさらに解析を進めています。

DNAは活性酸素などの内的要因や放射線や化学物質などの外的要因によって、絶え間なく損傷をうけており、DNA修復能の破綻もまた、遺伝子変異の蓄積をひき起こします。BRCA1が関与するDNA修復能の異常は、新しいがん治療の予測因子や標的としても注目されています。私達はさまざまなDNA損傷に対するBRCA1の分子応答を解析し、BRCA1がDNA修復因子をユビキチン化して制御することを明らかにしました。

私達はこれらの研究を発展させ、細胞分裂の制御機構やDNAの修復機構を明らかにするとともに、さまざまな腫瘍関連分子に着目した研究を展開しています。それにより、発がんのメカニズムを解明し、また、治療や予防のための新たな標的分子の探索、放射線や抗がん剤の感受性予測因子の探索など、今後のがん治療において重要な個別化医療の開発に貢献することをめざしています。   

 図1

 

主な研究業績

英文論文

  1. Matsuzawa A, Kanno S, Nakayama M, Mochiduki H, Wei L, Shimaoka T, Furukawa Y, Kato K, Shibata S, Yasui A, Ishioka C, and Chiba N. The BRCA1/BARD1-interacting protein OLA1 functions in centrosome regulation. Molecular Cell, 53,101-104, 2014
  2. Towler W I, Zhang J, Ransburgh D, Toland A, Ishioka C, Chiba N, and Parvin J D. Analysis of BRCA1 variants in double strand break repair by homologous recombination and single strand annealing. Human Mutation, 34(3): 439-445, 2013
  3. Kais Z, Chiba N, Ishioka C, Parvin J D. Functional differences among BRCA1 missense mutations in the control of centrosome duplication. Oncogene, 31(6): 799-804 2012
  4. Wei L, Lan L, Yasui A, Tanaka K, Saijo M, Matsuzawa A, Kashiwagi R, Maseki E, Hu Y, Parvin J D, Ishioka C and Chiba N. BRCA1 contributes to transcription-coupled repair of DNA damage through polyubiquitination and degradation of Cockayne syndrome B protein. Cancer Science, 102(10): 1840-1847, 2011 
  5. Parvin J D, Chiba N, and Ransburgh D. Identifying the effect of BRCA1 mutations on homologous recombination using cells that express endogenous wild-type BRCA1. J. Vis. Exp., 48: pii: 2468, 2011
  6. Ransburgh D*, Chiba N*, Ishioka C, Toland A, and Parvin J D. (*co-first author) Identification of breast tumor mutations in BRCA1 that abolish its function in homologous DNA recombination. Cancer Res., 70(3): 988-995, 2010 
  7. Wei L, Lan L, Hong Z, Yasui A, Ishioka C, and Chiba N. Rapid recruitment of BRCA1 to DNA double-strand breaks is dependent on its association with Ku80. Mol. Cell. Biol. 28(24);7380-93, 2008
  8. Starita L M, Howitz A A, Keogh M-C, Ishioka C, Parvin J D, and Chiba N. BRCA1/BARD1 ubiquitinate phosphorylated RNA polymerase II. J Biol Chem. 280(26):24498-505, 2005
  9. You F, Chiba N, Ishioka, C, and Parvin, J D. Expresssion of an amino-terminal BRCA1 deletion mutant causes a dominant growth inhibition in MCF10A cells. Oncogene. 23(34):5792-8, 2004
  10. Chiba N, and Parvin J D. The BRCA1 and BARD1 association with the RNA polymerase II holoenzyme. Cancer Res. 62:4222-28, 2002.
  11. Chiba N, and Parvin J D. Redistribution of BRCA1 among four different protein complexes following replication blockage. J Biol Chem. 276(42):38549-54, 2001

和文論文

  1. 千葉奈津子 BRCA1とその新規結合分子OLA1による中心体制御能と乳がん発症機構 実験医学Vol.32, No.6, 908-910, 2014
  2. 松澤綾子、千葉奈津子 家族性乳がん原因遺伝子産物BRCA1の新規結合分子OLA1の中心体制御機構 細胞工学 Vol.33, No.4, 432-433
  3. 松澤綾子・千葉奈津子 家族性乳がんの原因遺伝子の産物であるBRCA1の新規の結合タンパク質OLA1は中心体を制御する ライフサイエンス新着論文レビュー ライフサイエンス統合データベースセンター http://first.lifesciencedb.jp/archives/8075, 2013

 

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 千葉 奈津子;nchiba@idac.tohoku.ac.jp

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